曾有无数人因输血而患上肝病,直到他们揪出元凶丨直击诺奖

2021-11-17 06:48

2020年的诺贝尔生理学或医学奖授予了哈维·阿尔特(Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和查尔斯·赖斯(Charles M. Rice)三位科学家,因为他们发现了丙型肝炎病毒(HCV),在对抗血源性肝炎、减少肝硬化和肝癌上做出了重大贡献

无论性别、年龄和种族,全球人群均可能感染丙型肝炎病毒(HCV)。据世界卫生组织估计,2015年全球有39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或原发性肝细胞癌

2006年,我国调查结果显示1~59岁人群HCV抗体阳性率为0.43%,由此推算,我国感染者共计约1000万例

不同种类的病毒性肝炎,大大加重了全球肝病负担。根据世卫组织最新的全球肝炎报告,2015年甲型肝炎病毒传播导致了1.14亿例急性肝炎;同年,全球有2.57亿慢性乙型肝炎病毒感染者,和7200万慢性丙型肝炎病毒感染者

7月28日是世界肝炎日丨图虫创意

乙肝和丙肝两种病毒会导致慢性感染,它们也是肝炎发病率和死亡率的主要原因,2015年的相关死亡人数为134万,比1990年增加了63%。这个死亡人数与结核病(2018年报告150万人死亡)相当,高于艾滋病的死亡人数(2019年报告69万人死亡)。

三位科学家的重要发现,使得一种新型病毒——丙型肝炎病毒(HCV)被识别。在人类对抗肝炎的长路中,发现甲型和乙型肝炎病毒,是关键的进展。但在阿尔特等人的工作之前,大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭示了其余慢性肝炎病例的病因,让人类得以发明新的验血法和新的药物,挽救了数百万人的生命。

肝炎,每年造成一百多万人死亡

肝炎(hepatitis),是希腊语中“肝脏”(hepar)和“炎症”(itis)的组合词。这是一种以食欲差、呕吐、疲劳和黄疸(皮肤和眼睛变为黄色)为特征的疾病。肝炎主要由病毒感染引起,但酗酒、环境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因。


对肝炎最早的描述,可以追溯到公元前400年左右,出自于被公认为西医之父的希腊医生希波克拉底(Hippocrates)。他发现了一种有独特病程的疾病,将其称为“流行性黄疸”,并记载道:“肝脏中所含的胆汁充斥着痰和血,并且随时可能爆发。在这样的爆发之后,病人很快就会大喊大叫、生气、胡说八道、像狗一样吠叫”。

1947年,远在发现传染性肝炎的病原体之前,一名英国的肝病学家基于临床表现和观察到的传播途径,将其分为两种类型:第一种通过受污染的水或食物传播,对患者一般没什么长期影响;第二种通过血液与体液传播,威胁更大,因为它可以导致慢性疾病,发展成肝硬化和肝癌。这种肝炎是潜伏性的,本来健康的人可能在被病毒感染了多年后,才出现严重的并发症。

如今的研究发现,肝炎可能是由不同类型的损伤引起的,那些损伤都会影响肝脏的功能和完整性。根据不同病因,肝炎可分为传染性肝炎、代谢性肝炎、缺血性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传性肝炎或中毒性肝炎,中毒性肝炎常与酗酒有关。感染性肝炎可能由五种不同类型的RNA或DNA病毒引起,它们是全世界最常见的肝炎病因。

血源性肝炎与高发病率和高死亡率相关,每年在全世界造成100多万人死亡,因此,它是一个全球性的健康问题,可与艾滋病毒感染以及结核病这样的健康问题相比。

肝炎主要有两种形式。其中一种形式是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病,通过被病毒污染的水或食物传播。另一种形式是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒(即今年的诺贝尔奖颁给的研究)引起的慢性疾病,这种血源性的肝炎往往是慢性疾病,可发展为肝硬化和肝细胞癌丨原图:诺贝尔奖官方网站;翻译:odette

找不到的肝炎病原体

在20世纪60年代以前,暴露于受感染者的血液是重大的健康隐患。手术或多次输血后,患上慢性肝炎的风险高达30%。

成功干预传染病的关键,在于确定病原体。20世纪60年代,巴鲁克·布伦伯格(Baruch Blumberg )发现某一类血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒(HBV)的病毒引起,这一发现导致了诊断测试和有效疫苗的发展。因为这一发现,巴鲁克·布伦伯格获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。

乙型肝炎病毒的发现和检测,消除了源于HBV污染的血源性肝炎。但血源性肝炎只是部分降低了。还有一种更为隐蔽的肝炎,其特点是在感染急性期症状非常轻微,进展为慢性肝损伤和癌症的风险却很高

那时候,哈维·阿尔特正在美国国立卫生研究院(NIH)研究曾经接受输血人群的肝炎患病情况。尽管针对新发现的乙型肝炎病毒的血检减少了输血有关的肝炎病例,但令人担忧的是,阿尔特和同事们发现仍有大量的病例存在。同一时期,针对甲型肝炎的检测也已经出现了,很明显,甲肝并不是这些无法解释的病例发生的原因。

大量接受输血的患者因未知的肝炎病原体发病,这是一个非常令人担忧的问题。阿尔特和他的同事们发现,这些肝炎患者的血液可以将疾病传染给黑猩猩——除人类以外,黑猩猩是唯一易感的宿主。随后的研究也表明,这种未知的病原体具备病毒的特征。通过这种方式,阿尔特这一系统的研究定义了这种全新且独特的慢性病毒性肝炎。这种神秘的疾病被称为“非甲非乙”型肝炎

终于发现丙型肝炎病毒

鉴别新型病毒现在是当务之急。搜寻病毒的传统方法全部都已投入使用,尽管如此,十多年里依然无人能分离出这个病毒。为凯龙制药公司工作的迈克尔·霍顿,进行了分离病毒基因序列所需的艰巨工作。霍顿与同事们通过受感染黑猩猩血样中的核酸创建了一系列DNA片段的集合。这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组,但研究者们预测其中可能有一些来自未知的病毒。基于“肝炎患者血液中应该含有该病毒抗体”的假设,研究人员用患者血清去识别编码病毒蛋白的病毒DNA片段。经过全面的搜寻,人们发现了一个阳性的DNA克隆。后续工作显示,这个克隆衍生自一种新型RNA病毒,它属于黄病毒科,被命名为丙型肝炎病毒。在慢性肝炎患者体内存在的抗体明确显示,这种病毒就是此前找不到的病原体

今年诺贝尔生理学或医学奖发现概要。哈维·阿尔特对输血相关肝炎的研究显示,未知病毒是慢性肝炎的一个常见病因。迈克尔·霍顿用一种此前未曾试过的策略分离新病毒基因,这种病毒被命名为丙型肝炎病毒。查尔斯·M·赖斯提供了丙型肝炎病毒导致肝炎的最终证据丨原图:诺贝尔奖官方网站;翻译:odette

成功分离鉴别丙肝病毒,为指明这一疾病的病原体提供了决定性的证据,但是拼图中仍有一块未补全的关键部分——单单这种病毒就足以引发肝炎吗?为了回答这一问题,科学家们必须弄清克隆得到的病毒是否能够复制并引发疾病。

来自华盛顿大学圣路易斯分校的研究者查尔斯·赖斯,以及其他进行RNA病毒研究的研究小组,都注意到丙肝病毒基因组的末端有一段过去从未被详细研究的区域。这一区域可能在丙肝病毒的复制中发挥重要作用。赖斯也发现分离到的病毒中存在遗传差异,并假设其中一些变异的基因型可能阻碍病毒复制。通过基因工程技术,他生成了一种丙肝病毒的变种RNA。这一变种中含有他们新发现的基因组区域,并且不包含可以阻碍病毒复制的基因变异。

这一变种RNA被注射到黑猩猩的肝脏中,随后研究者就在黑猩猩的血液中检测到了病毒,并在它们身上观察到了与慢性肝病病人相似的病理学改变。这是最后一个关键证据,证明丙肝病毒自身就足以导致输血引起的不明肝炎

丙肝病毒模式图。丙肝病毒由RNA基因组和病毒包膜构成,包膜糖蛋白E1和E2暴露在表面。丙肝病毒的基因组编码了一个大型多蛋白,这个多蛋白最终被分割为多个结构和非结构蛋白丨原图:诺贝尔奖官方网站;翻译:odette

为什么值得一个诺贝尔奖?

诺贝尔奖获得者对于丙型肝炎病毒的发现,是与病毒性疾病斗争中的里程碑式的成就。由于他们的发现,针对该病毒的高度灵敏的血液检测现在已经投入使用,这基本上消除了世界许多地区的输血后肝炎,极大改善了全球健康状况。他们的发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以迅速发展,改善了数百万人的生活。有史以来,该疾病第一次可以被治愈,这给全世界根除丙型肝炎病毒带来了希望

现在,丙肝病毒导致的肝炎在多数情况下是可治愈的,而它带来的伤害通常也是可逆的。临床研究显示,95%的病人可以在接受短期抗病毒治疗后痊愈。那些过去的疗法未能起效的恶化病例,现在也能得到有效的治疗。世界范围内,数以百万计的人因为这一突出成就受益。在人类战胜病毒性肝炎的道路上,最大的障碍已经不是无药可用,而是缺乏足够广泛的筛查,以及特效疗法的高昂价格。2017年发布的《世界卫生组织全球肝炎报告》显示,只有不到20%的乙型肝炎或丙型肝炎得到了充分的诊断。

为了实现根除丙肝的目标,还需要国际社会共同努力,促进在全球范围内提供血液检测和抗病毒药物。

这3位诺贝尔奖获得者的发现,使得灵敏血液检测的开发成为可能,这种方法消除了世界大部分地区输血传播肝炎的风险。这一突破也促进了研发可以治愈该疾病的抗病毒药物。丙型肝炎仍然是重大的全球健康问题,但现在有机会消除这种疾病丨原图:诺贝尔奖官方网站;翻译:odette

怎样才能预防丙型肝炎?

目前,尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。

HCV主要经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。自我国对献血员筛查HCV抗体及RNA后,经输血和血制品传播已很少发生。应避免与他人共用可能受血液污染的器具如针头或注射器等。

HCV可经破损的皮肤和黏膜传播。避免与他人共用未经严格消毒的牙科器械、剃须刀、牙刷,修足、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的传播方式。皮肤外伤应注意保护,防止伤口被污染。

与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者,感染的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。发生性行为时应正确使用安全套。

HCV抗体阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%。

如果在妊娠前发现HCV RNA阳性,应尽快治愈后再考虑怀孕。如妊娠期间发现丙型肝炎,可以考虑继续妊娠,分娩并停止哺乳后再进行抗病毒治疗。

除了上面的预防措施外,我们还需要知道的是:拥抱、打喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。

假如有暴露并被传染HCV的可能,如有伤口要立即清洗消毒,并检测外周血HCV抗体和RNA,如果均为阴性,则在1周后和2周后再次检测RNA,如果仍然为阴性,基本可以排除感染(RNA一般在1~3周后可在血液中检出);

如果1周或2周后RNA阳转,可以再过12周观察是否可以发生HCV自发清除,如果不能自发清除,RNA仍然阳性,则可启动抗病毒治疗。急性HCV感染者自发清除病毒的可能最高达45%,多数发生于出现症状后的12周内,55%~85%急性肝炎转为慢性。

此次获奖的3位科学家简历

哈维·阿尔特

哈维·J·阿尔特1935年出生于纽约。他在罗彻斯特大学医学院获得了医学学位,并在斯特朗纪念医院和西雅图大学医院接受内科学的训练。1961年,他作为临床副研究员加入了美国国立卫生研究院(NIH)。后来,阿尔特在乔治城大学待了几年,又在1969年回到了美国国立卫生研究院,并在临床中心的输血医学部门任高级研究员。


迈克尔·霍顿

迈克尔·霍顿出生于英国。1977年,他在伦敦国王学院获得了博士学位。他先是在药企G. D. Searle Company工作。1982年时,他转入位于加州的凯龙公司(Chiron)。2010年,霍顿加入了加拿大阿尔伯塔大学,目前是加拿大卓越研究讲席(Canada Excellence Research Chair,CERC)病毒学教授、李嘉诚病毒学教授,同时担任该大学李嘉诚应用病毒学研究所(Li Ka Shing Applied Virology Institute)主任。

查尔斯·赖斯

查尔斯 · M · 赖斯1952年出生于美国加州的萨克拉门托市。他于1981年获得加州理工学院(CIT)的博士学位,1981至1985年间在那里接受博士后训练。1986年,他在圣路易斯的华盛顿大学医学院组建了自己的研究团队,并于1995年成为正教授。自2001年以来,他一直在纽约的洛克菲勒大学任教授。在2001年至2018年期间,他还担任过洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的科学和常务主任,至今仍在该中心工作。

诺奖相关的重要论文

可上下滑动查看:

译者+作者:戴天医、窗敲雨、李小葵、黎小球、Amaranth、Ryan、核桃苗、Diana、YeYeYe

编辑:游识猷、odette、luna

本文来自果壳,未经授权不得转载.

如有需要请联系sns@guokr.com

评论问答